
A modelagem é a terceira direção, após a experimentação e a análise, no design de drogas eficaz. Ele expande significativamente as capacidades combinatórias do pesquisador em desenvolvimentos inovadores. Com experimentos de longo prazo, a modelagem permite agilizar o momento de obtenção dos resultados e estreitar o leque de opções em estudo.
O modelo de dosagem instrumental permite o uso desta ferramenta sem preparação adicional em trabalhos práticos de criação de medicamentos.
Instagram O
uso limitado de modelagem é devido à falta de capacidade de fabricação no uso prático. A seguir está um modelo de dispensação baseado no trabalho de Robert Palmer. O modelo básico é complementado com novas funcionalidades e interface, e também é formalizado como uma ferramenta.
O modelo de distribuição de fármacos PK / PD está sendo desenvolvido para estudar seu efeito biológico, avaliado pelo grau de alteração do marcador mais sensível que está envolvido no mecanismo de ação do fármaco.
A formação do modelo é baseada na descrição da farmacocinética (adsorção, distribuição e eliminação) e farmacodinâmica (relação entre sua concentração e o efeito no marcador) característica da substância.
Usando o modelo PK / PD, é possível determinar a dose que levará ao efeito biológico mínimo (EMA) do fármaco e, portanto, as possíveis doses iniciais do fármaco.
O modelo apresentou drugTEST baseado no seguinte mecanismo de ação: a substância subAN se liga à molécula alvo alvo , formando um complexo stCOM . O biomarcador é ENTÃO (ocupação do alvo): a quantidade relativa de alvo , subAN relacionado .
Este modelo é construído usando os componentes da biblioteca BioChem SystemModeler .
O modelo inclui dois compartimentos (com volume constante):
- básico - compartimento onde ocorre a reação principal;
- subsequente - um compartimento envolvido na ligação não específica ou na redistribuição do medicamento.

Diagrama de modelo
Para descrever a farmacocinética do subAN , os seguintes dados são inseridos:
- pela velocidade de aparecimento de Suban no básico- compartimento;
- para a eliminação de subAN por remoção direta e ligação a alvos com sua degradação subsequente.
A farmacodinâmica do subAN é descrita pelas reações de síntese, degradação e ligação ao alvo .
As características das reações químicas (coeficientes estequiométricos, taxas), a concentração de substratos e reagentes são definidas por meio de parâmetros dependentes e independentes de entrada.
Neste modelo, as taxas de reação são descritas por parâmetros inseridos pelo usuário, incluindo:
ke l para a reação subAN-> elim_subAN ;
kint para a reação stBIN-> deg_complex ;
ksyn para a reação de fusão alvo ;
kdeg para react target-> deg_target .
Vamos ver como funciona o modelo. Para simplificar a apresentação do modelo, assumimos que a principal reação de ligação da substância ativa com as moléculas alvo ocorre no plasma sanguíneo.
Vamos formar um sinal de entrada . É claro que a taxa de aparecimento de subAN no compartimento básico depende da dose total do medicamento ( dose ) e da via de administração.
Para infusão intravenosa, defina o tempo ( infusãoT ). Então, a taxa de aparecimento do medicamento no plasma durante o período de infusão será ( dose / infusão T ).
Portanto, formamos o sinal de entrada definindo uma função por partes com os valores de dose / infusãoT para infusãoTmin e 0 caso contrário.
Vamos selecionar dados específicos e simular o modelo.


Vamos considerar a dinâmica da concentração de matéria e alvo no plasma.



Os gráficos mostram que a concentração do fármaco administrado no plasma quase imediatamente atinge um pico, depois diminui de forma não linear como resultado da distribuição e eliminação da substância. A concentração de moléculas alvo livres diminui ao se ligar à substância e, em seguida, retorna lentamente ao nível inicial à medida que a quantidade da substância diminui.
Cálculo do efeito biológico mínimo . Como MBE, pegamos 10% de TO . Então, determinar a dose inicial recomendada é encontrar a dose de subAN que dará 10% de TO .
Vamos estimar a carga máxima desejada no exemplo fornecido.


A carga máxima desejada é de quase 97%. Isso é muito maior do que a meta de 10%, ou seja, a dose de 20 mg é muito alta.
Seleção de doses . Vamos determinar a menor concentração em que o MBE será observado, associado à ocupação máxima dos alvos (com um mínimo no gráfico). Para isso, construímos um gráfico da dependência do TO máximo com as doses utilizadas de 0 a 100 mg. Como o efeito máximo é observado nas primeiras horas de aplicação, simulamos o modelo por 6 horas.
Vamos criar uma tabela de simulação para cada dose.


Construímos um gráfico da dependência do TO máximo nas doses estudadas.

Interpolando os dados, obtemos a dose mínima, cuja resposta máxima corresponde a 10% TO: 0,327698.
Para entender como a reação ocorrerá com outros parâmetros do sinal de entrada e do próprio modelo, você pode criar uma estrutura interativa .
Isso permitirá que você avalie as mudanças nos sinais de saída ao variar os parâmetros. Por exemplo, a primeira figura mostra os resultados para os dados iniciais, a segunda: os resultados quando a dose é alterada para 4; no terceiro - os resultados ao alterar os parâmetros do modelo (o volume do compartimento e a concentração das moléculas alvo):



tal modelo pode ser simplesmente adaptado para vários processos bioquímicos que ocorrem nos tecidos e órgãos do corpo e formalizado como uma ferramenta (modelo).