Vídeo: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab
Os vírus usam os recursos de uma célula infectada para se replicar e infectar outras células e, por meio do mesmo mecanismo, a doença se espalha para outros indivíduos. O estágio mais importante no ciclo de vida de um vírus é a síntese de novas proteínas virais, construída com base nas instruções do genoma do RNA viral. A fábrica de células de proteína, o ribossomo, começa a rebitar as proteínas virais de acordo com esses projetos.
Quando a célula está saudável, o ribossomo se move ao longo do RNA em um ritmo estritamente medido, lendo três nucleotídeos de RNA por etapa. Este código de três letras identifica o aminoácido correspondente que se liga à proteína em crescimento. Raramente acontece que o ribossomo moveu um ou dois nucleotídeos de RNA para frente ou para trás, partindo desse padrão correto de três partes. Se essa mudança no ribossomo (é chamada de "mudança de quadro de leitura") ocorrer, isso levará a erros na leitura do código genético.
Em nossas células, a mudança de quadro quase nunca acontece; isso tornaria as proteínas celulares disfuncionais. Mas o ciclo de vida de alguns vírus, por exemplo, coronavírus e HIV, depende precisamente da mudança no quadro de leitura - durante esses eventos, o nível de proteínas virais é regulado. Por exemplo, o vírus SARS-CoV-2, o mesmo que causa COVID-19, é criticamente dependente da mudança do quadro de leitura fornecido pelo dobramento incomum e confuso no RNA viral.
Portanto, uma vez que a mudança de quadro é vital para o vírus e quase nunca ocorre em nosso corpo, qualquer composto que impeça essa mudança poderia ajudar como um medicamento antiviral eficaz. É verdade que ainda não se sabe como o RNA viral interage com o ribossomo, provocando uma mudança no quadro de leitura, e isso seria importante saber para o desenvolvimento de drogas.
Uma imagem detalhada do processo crítico para a replicação do coronavírus obtido
Uma equipe de pesquisadores da Escola Técnica Superior de Zurique e das Universidades de Bern, Lausanne e Cork (Irlanda) foi pela primeira vez capaz de identificar as interações entre o genoma viral e o ribossomo que ocorrem durante a mudança do quadro de leitura. Os resultados de seu trabalho foram publicados na revista Science .
Com a ajuda de experimentos bioquímicos de filigrana, os pesquisadores foram capazes de encontrar o ribossomo bem no local do genoma do RNA do SARS-CoV-2, onde o quadro de leitura mudou. Eles conseguiram estudar este complexo molecular usando microscopia crioeletrônica.
Como resultado do trabalho, foi possível descrever esse processo com detalhes sem precedentes e descobrir uma série de novas propriedades das quais nem sequer se suspeitava. Quando o quadro de leitura muda, a máquina ribossômica, que é notável por seu dinamismo, assume uma configuração não natural, o que ajudou a obter uma das imagens mais nítidas e precisas do ribossomo de mamífero, visualizada durante a mudança de quadro, quando a informação é sendo lido a partir do genoma viral. Os cientistas então rastrearam suas descobertas estruturais em experimentos in vitro e in vivo . e, em particular, como os compostos químicos desejados podem ser direcionados para este processo. Nenad Ban, professor de Biologia Molecular na Escola de Graduação de Tecnologia de Zurique e co-autor deste estudo, enfatiza que "os resultados apresentados aqui com relação ao SARS-CoV-2 também serão úteis para a compreensão dos mecanismos de leitura de frameshift em outros vírus de RNA . "
Alvo potencial para desenvolvimento de drogas antivirais
A dependência de SARS-CoV-2 em tal evento de mudança de quadro no ribossomo pode ser útil no desenvolvimento de drogas antivirais. De acordo com estudos anteriores, vários medicamentos são conhecidos que podem inibir a mudança do quadro de leitura em coronavírus; mas novas pesquisas agora fornecem informações sobre como esses compostos afetam os níveis de SARS-CoV-2 em células infectadas.
Nos experimentos realizados, ambos os compostos suprimiram a replicação viral em duas a três ordens de magnitude, embora não fossem tóxicos para as células tratadas. Ao mesmo tempo, um deles suprimiu a replicação viral, inibindo o deslocamento ribossomal do quadro de leitura, e a ação do segundo pode ser baseada em um mecanismo diferente.
Embora esses compostos não sejam atualmente potentes o suficiente para serem usados terapeuticamente, este estudo demonstra que a inibição da mudança da estrutura ribossômica afeta dramaticamente a replicação viral, o que abre caminho para o desenvolvimento de compostos melhores. Pelo fato de todos os coronavírus dependerem da preservação de tal mecanismo de deslocamento do quadro de leitura, um fármaco voltado para o combate a esse processo pode ter efeito terapêutico no combate a outros coronavírus distantemente relacionados ao SARS-CoV-2. “Nosso trabalho futuro se concentrará em entender os mecanismos de defesa celular que suprimem a leitura viral do frame shift, pois isso pode ser útil para o desenvolvimento de pequenos compostos com mecanismo de ação semelhante”, diz Ban.
O RNA (amarelo) do vírus SARS-CoV-2 forma uma estrutura pseudonodular (multicolorida, inferior direita), que causa uma mudança quando o quadro de leitura se move ao longo do ribossomo (marrom). Assim, o RNA viral controla os níveis de síntese de proteínas virais. Mais detalhes sobre o estudo podem ser encontrados no vídeo com link acima (Gráficos: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab)
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